KRAS突变曾因“无药可靶”，被称为实体瘤治疗的“不可逾越之墙”，其中G12D/V亚型占比超50%，在胰腺癌、肺癌等恶性肿瘤中与患者预后较差显著相关。在2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间，中国专家团队（3项）与澳大利亚团队（1项）公布的四项关键研究，涵盖两款KRAS G12D抑制剂单药/联合疗法及全球首个KRAS G12V TCR-T疗法，从药物设计到临床疗效展现多方面的积极结果，有望为晚期胰腺癌患者带来治疗新希望。
编者按：KRAS突变曾因“无药可靶”，被称为实体瘤治疗的“不可逾越之墙”，其中G12D/V亚型占比超50%，在胰腺癌、肺癌等恶性肿瘤中与患者预后较差显著相关。在2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会期间，中国专家团队（3项）与澳大利亚团队（1项）公布的四项关键研究，涵盖两款KRAS G12D抑制剂单药/联合疗法及全球首个KRAS G12V TCR-T疗法，从药物设计到临床疗效展现多方面的积极结果，有望为晚期胰腺癌患者带来治疗新希望。
一、KRAS G12D抑制剂单药应用：静脉与口服新药均报告初步积极结果
1）国产原研新药HRS-4642用于KRAS G12D突变胰腺癌，疾病控制率最高达100%
由同济大学附属东方医院熊安稳教授团队开展、摘要号为915O的研究评估了高选择性长效非共价抑制剂HRS-4642，在标准治疗失败的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。研究采用贝叶斯最优区间设计进行剂量递增（200~500 mg每周一次静脉注射，或800/1200 mg每两周一次，或1200 mg每三周一次），随后进行剂量扩展和适应症扩展。主要终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）和推荐Ⅱ期剂量（RP2D）。
截至2025年3月14日，研究共纳入84例患者，含38例非小细胞肺癌（NSCLC）患者和24例胰腺导管腺癌（PDAC）患者，中位既往治疗线数为2线。结果显示，剂量递增阶段18例患者无DLT，MTD未达到。23.8%患者出现≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），常见≥3级TRAEs为高甘油三酯血症、中性粒细胞减少和高胆固醇血症，各占3.6%，且仅1例（1.2%）患者因TRAE停药，1例（1.2%）发生治疗相关死亡。药代动力学数据显示，HRS-4642的总药物及包封型药物终末半衰期均约为3天，循环游离KRAS G12D的早期变化支持Q2W给药。
非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌在剂量扩展队列的疗效数据见表1，对所有接受治疗的PDAC患者，HRS-4642治疗的确认客观缓解率（cORR）为20.8%，确认疾病控制率（cDCR）为79.2%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.2个月，其中在1200 mg Q2W剂量组，HRS-4642治疗PDAC患者的cORR为25.0%，cDCR达到100%[1]。
表1.HRS-4642在Q2W给药组中对NSCLC和PDAC的疗效
2）口服抑制剂INCB161734治疗各类实体瘤，初步客观缓解率达30%
澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum癌症中心Jayesh Desai教授团队开展、摘要号为916O的研究，则聚焦新型口服非共价高选择性KRAS G12D开关抑制剂INCB161734。该研究为Ⅰ期开放标签剂量递增/扩展研究（NCT06179160），纳入KRAS G12D突变晚期实体瘤成人患者，包括单药治疗（1a/1b剂量递增/扩展，1c药效学队列）和联合治疗部分。1a和1c阶段剂量范围为200~1600 mg每日一次，评估安全性、疗效、药代动力学和药效学，并确定扩展剂量；以早期ctDNA监测指导剂量递增。
截至2025年3月10日，1a和1c阶段共36例患者接受治疗，包括20例PDAC患者、12例结直肠癌患者、2例卵巢癌患者及2例其他类型实体瘤患者。安全性方面，所有患者均出现TRAEs，但多为1~2级，其中≥15%患者出现的TRAEs包括恶心（67%）、腹泻（58%）、呕吐（50%）、疲劳（22%）和脂肪酶升高（17%），无严重或致命TRAEs，也无患者因TRAEs停药，仅在1600 mg每日一次剂量组中，3例患者中2例需减量，故该剂量未进一步扩展。
疗效方面，治疗剂量下药物稳态几何平均暴露量超过临床前IC95阈值，在INCB161734≥600 mg每日一次剂量组（共27例患者）中，8例（30%）患者达到部分缓解（PR），23例（85%）患者达到疾病控制（PR+稳定疾病），含4例PDAC、2例结直肠癌、1例卵巢癌和1例原发灶不明癌患者，且在血浆ctDNA可检测到G12D突变的患者中，65%出现早期分子应答（>90%降低），包括应答患者。上述数据提示INCB161734具有良好的初步抗肿瘤活性和可控安全性，目前INCB161734给药剂量为600 mg和1200 mg每日一次的单药扩展队列，及联合结直肠癌/PDAC现有标准治疗应用的队列正在入组患者中[2]。
二、KRAS G12D抑制剂与其它治疗手段联合：HRS-4642+化疗用于胰腺癌ORR达60%
上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授团队开展、摘要号为2215O的研究（NCT06520488）探索了HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GA方案）在KRAS G12D突变晚期PDAC中的疗效与安全性。当前，GA方案仍是胰腺导管腺癌的一线治疗方案，而KRAS G12D抑制剂可通过阻断MEK/ERK磷酸化进一步增强GA方案的疗效。
研究纳入KRAS G12D突变晚期PDAC患者，接受HRS-4642（第1天500 mg，第8天1200 mg，静脉注射，Q3W）联合GA（吉西他滨1000 mg/m2第1、8天，白蛋白紫杉醇125 mg/m2第1、8天，静脉注射，Q3W）。截至2025年4月10日，研究共入组31例患者，其中1例为既往接受过治疗的患者，30例为初治患者。中位随访4.4个月时，83.9%患者仍在治疗中，1例既往治疗患者经研究治疗后，疾病稳定超过7个月且持续治疗，初治患者cORR达60.0%（95%CI：40.6%~77.3%），18例应答者中有17例持续应答，中位缓解持续时间尚未成熟，30例初治患者中仅3例（10.0%）疾病进展，PFS数据也尚未成熟（表2）。
表2.疗效结果
安全性方面，24/31例（77.4%）患者出现≥3级TRAEs，常见TRAEs为中性粒细胞减少（61.3%）、白细胞减少（45.2%）和贫血（12.9%），无患者因TRAEs停药或死亡。综上所述，HRS-4642联合GA在KRAS G12D突变PDAC中展现出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，长期疗效和安全性数据持续随访中[3]。
三、TCR-T疗法：治疗KRAS G12V突变实体瘤的首次人体Ⅰ期研究即展现抗肿瘤活性
除小分子抑制剂外，TCR-T疗法也在KRAS突变领域取得进展，浙江大学医学院附属第一医院白雪莉教授团队开展、摘要号为1514O的研究公布了靶向KRAS G12V的TCR-T疗法NW-301V，在转移性实体瘤中的首次人体Ⅰ期研究初步结果。KRASp.G12V突变见于约10%的结直肠癌和30%的胰腺癌，是关键致癌驱动因素，此前尚无针对该突变的TCR-T细胞疗法临床数据，而NW-301V是一种新型TCR-T疗法，由自体T细胞转导HLA-A*11:01限制性KRASp.G12V新抗原特异性TCR，并共表达CD8αβ共受体以增强功能。
研究采用改良3+3设计，设置3个剂量水平（DL）：3×108（2-5×108）、1.5×109（1-4×109）和7.5×109（5-12×109）转导CD8T细胞，患者需接受白细胞分离术制备NW-301V，随后进行淋巴清除（LD）治疗（氟达拉滨30 mg/m2/天+环磷酰胺500 mg/m2/天，共3天），再输注NW-301V，输注后皮下注射低剂量IL-2（500 000 IU，每日两次，共10天），研究主要终点为评估安全性、耐受性并确定MTD和RP2D，次要终点包括药代动力学和初步疗效评估。
截至2025年2月28日，DL1和DL2组已完成入组，共8例患者接受治疗（中位年龄57岁），其中DL1组4例均为胰腺癌患者，DL2组4例均为结直肠癌患者，患者中位既往系统治疗线数为3线。安全性方面，NW-301V耐受性良好，主要不良事件为淋巴清除相关的血液学毒性，仅2例患者发生1-2级细胞因子释放综合征（CRS），无免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、DLT或死亡。
疗效方面，根据RECIST1.1标准，最佳总体应答为3例部分缓解（PR，DL1组1例胰腺癌，DL2组2例结直肠癌）、2例疾病稳定（SD，DL2组2例结直肠癌）、3例疾病进展（PD，DL1组3例胰腺癌），ORR为37.5%（3/8），其中DL2组ORR为50%（2/4），疾病控制率（DCR）为62.5%（5/8），DL2组DCR为100%（4/4），且2例患者应答从第4周SD深化至第8周PR，所有PR和SD均持续超过3个月。目前研究仍在持续剂量递增，旨在进一步评估高剂量下的抗肿瘤疗效并确定RP2D[4]。
四、结语：从单靶到多维度干预的跨越
本次ESMO大会公布的四项研究共同提示，KRAS G12D/V靶向治疗正从“理论可能”稳步迈向“临床可行”：HRS-4642与INCB161734两款分别为静脉和口服剂型的抑制剂，有望成为KRAS G12D突变靶向治疗新的选择，其中HRS-4642进一步探索了联合GA方案用于胰腺癌一线治疗的疗效，而TCR-T疗法NW-301V则有望从全新维度突破KRAS G12V突变实体瘤。随着联合方案的持续优化与剂量探索的不断深入，曾经的“不可成药”靶点终有望成为实体瘤治疗领域的新突破口，为更多晚期患者带来长期生存的希望。
▌参考文献：
[1]Xiong A，Zhou C，Zhang Y，et al.915O KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with KRAS G12D-mutant advanced solid tumors:A phase I trial.Annals of Oncology.2025;36(Supplement 2):S596-S597.
[2]Desai J，Markman B，Millward M，et al.916O Preliminary phase I results of INCB161734，a novel oral KRAS G12D inhibitor，in patients with advanced or metastatic solid tumors.Annals of Oncology.2025;36(Supplement 2):S597-S598.
[3]Wang L，Jiang K，Li W，et al.2215O HRS-4642 combined with gemcitabine and nab-paclitaxel in KRAS-G12D mutant advanced pancreatic cancer:A phase Ib/II study.Annals of Oncology.2025;36(Supplement 2):S1231.
[4]Bai X，Shen Y，Zhang T，et al.1514O First-in-human phase I study of TCR-T therapy targeting KRAS G12V in metastatic solid tumors.Annals of Oncology.2025;36(Supplement 2):S908.
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