在乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了突破性的进展。然而，现有CDK4/6抑制剂在疗效和安全性等方面仍有一定可提升空间，尤其是在血液毒性、胃肠道毒性和肝毒性等方面。近年来，国内外专家学者在乳腺癌治疗领域进行了积极探索并取得了显著突破，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的Ⅲ期LEONARDA-1研究成果的公布，不仅展示了CDK4/6抑制剂来罗西利（Lerociclib）的卓越疗效和安全性，更标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力的提升。本文将从HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂的应用现状、来罗西利的作用机制、LEONARDA-1研究的突破性进展等方面，邀请徐兵河院士深入介绍来罗西利在乳腺癌治疗中的独特价值及治疗意义。
编者按：在乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了突破性的进展。然而，现有CDK4/6抑制剂在疗效和安全性等方面仍有一定可提升空间，尤其是在血液毒性、胃肠道毒性和肝毒性等方面。近年来，国内外专家学者在乳腺癌治疗领域进行了积极探索并取得了显著突破，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头的Ⅲ期LEONARDA-1研究成果的公布，不仅展示了CDK4/6抑制剂来罗西利（Lerociclib）的卓越疗效和安全性，更标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力的提升。本文将从HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6抑制剂的应用现状、来罗西利的作用机制、LEONARDA-1研究的突破性进展等方面，邀请徐兵河院士深入介绍来罗西利在乳腺癌治疗中的独特价值及治疗意义。
01
HR+/HER2-乳腺癌治疗现状与挑战：CDK4/6抑制剂临床应用与安全性考量
《肿瘤瞭望》：在乳腺癌患者治疗中，CDK4/6抑制剂的作用日益显著。请您为我们介绍下当前HR+晚期乳腺癌中CDK4/6抑制剂的地位及应用现状，并分享下开发新型原研CDK4/6抑制剂的必要性？
徐兵河院士：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，GLOBALCAN数据显示，2022年中国乳腺癌新发病例数为35.72万例，中位发病年龄为51岁[1]。在新发病例中，约3%～10%的患者在确诊时即有远处转移[2]，而在早期患者中，约30%最终会发展为晚期乳腺癌[3]。晚期乳腺癌患者的预后相对较差，既往的一些报道表明，5年生存率仅为20%，中位总生存时间为2～3年[4]。在乳腺癌患者中，50%～70%的患者为HR+/HER2-亚型[5]。近年来，CDK4/6抑制剂的获批及应用改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。作为一类重要的内分泌靶向治疗药物，CDK4/6抑制剂通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，阻断肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
目前，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗（ET）已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，尽管CDK4/6抑制剂通常情况下的耐受性良好，但其血液毒性、胃肠道毒性、肝功能异常等不良反应也时有发生。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗中断或剂量调整，最终影响疗效。因此，开发更加高效、低毒的新型CDK4/6抑制剂成为当前乳腺癌治疗领域的重要研究方向。
02
来罗西利展现持续抗肿瘤作用，是强效且更安全的CDK4/6抑制剂
《肿瘤瞭望》：能否为我们介绍下来罗西利在作用机制上有哪些特征和优势？
徐兵河院士：来罗西利是一种强效、选择性的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4/cyclin D1和CDK6/cyclin D3具有高度效力（IC50分别为1 nM和2 nM），较其他CDK4/6i具有更强抑制作用[6-7]，但对CDK9/cyclin T的效力适中（IC50为28 nM）。体外研究表明，来罗西利可精确产生G1期阻滞效应，并抑制Rb和癌细胞增殖的磷酸化[6]。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服来罗西利可显著抑制肿瘤生长[6，8]。此外，来罗西利的人体表观分布容积显著高于其他药物，具有最大程度的组织分布，并在肿瘤组织高度富集，肿瘤组织暴露是血浆暴露的18倍。给药24小时后，肿瘤组织药物浓度是血浆药物浓度的100倍以上，给药48小时后，肿瘤组织药物浓度可以高达约65 ng/mL，而血药浓度已无法检出[9]，这种高效的肿瘤组织分布使其在抑瘤作用上更具优势。
来罗西利在药物分子结构上的改进，使其临床血液学和胃肠道毒性均更低。一项针对HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，持续使用来罗西利联合氟维司群显示出良好的安全性特征，4级中性粒细胞减少症、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率较低[6]。药代动力学特征及安全性允许其连续给药（无治疗假期），实现了持续的靶点抑制和抗肿瘤作用，这使得患者能够更好地耐受长期治疗，提高了治疗的依从性和生活质量。
03
LEONARDA-1是更符合我国临床现状的研究，挑战更高的治疗难度
《肿瘤瞭望》：日前，您牵头的针对中国患者群体的Ⅲ期LEONARDA-1研究，其结果已在《自然-通讯》上发表，您如何评价该研究结果，特别是来罗西利联合氟维司群治疗所展现出的疗效和安全性特征？
徐兵河院士：LEONARDA-1是一项我们牵头的随机、双盲、Ⅲ期研究。纳入了既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，评估了来罗西利联合氟维司群在治疗内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了275例具有各种高危因素的患者，包括：肝转移（40.9%）、原发耐药（24.8%）、转移器官数目≥4（26.3%）以及既往复发转移接受一线化疗（29.2%）等人群，比例接近临床治疗现状。近期，该研究结果在《自然-通讯》（Nature Communications）上进行了发表[10]。
研究结果显示，来罗西利联合氟维司群显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。研究者评估的中位PFS（主要终点）为11.07个月，较安慰剂组的5.49个月延长了一倍多，疾病进展或死亡风险降低了55%（HR 0.451，P＜0.0001）。独立评审委员会（BICR）评估的PFS（次要终点）也显示了类似的改善，疾病进展或死亡风险降低了65%（HR 0.353，P＜0.0001）。此外，来罗西利组的客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）也显著高于安慰剂组，（研究者评估的ORR和CBR）分别为23.4%vs 8.7%和48.2%vs 24.6%。
预先设定的PFS亚组分析显示，不同患者亚组中的结果与整体研究结果一致，包括年龄（＜65岁或≥65岁）、是否绝经、激素受体状态、既往内分泌治疗耐药情况、既往内分泌治疗目的、既往复发/转移期是否接受过化疗、是否内脏转移、是否肝转移、是否存在可测量病灶以及基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态等。PFS亚组分析结果还显示，对于肝转移、原发耐药、转移器官数目≥4、既往复发/转移期接受过化疗等难治人群而言，来罗西利+氟维司群大幅度提高了PFS，显著降低了疾病进展及死亡风险。
CDK4/6抑制剂的安全性在血液学毒性、胃肠道症状和Q-T间期延长等方面有所不同。如阿贝西利与较少的血液学毒性和较多的胃肠道症状相关；哌柏西利和达尔西利可能有较高比例的3级或4级中性粒细胞减少；瑞波西利有可能延长Q-T间期。在安全性方面，来罗西利的表现同样令人瞩目。LEONARDA-1研究中，来罗西利治疗相关的最常见3级或4级不良事件是血液学毒性（主要是中性粒细胞减少和白细胞减少）。来罗西利组3或4级中性粒细胞减少的发生率为46.7%，其中4级发生率较低（5.1%），无发热中性粒细胞减少的报告。通过中断/减量和/或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），中性粒细胞减少症得到有效管理，没有患者因中性粒细胞减少症而停止治疗。此外，在接受来罗西利治疗的患者中，包括腹泻、恶心和呕吐在内的胃肠道毒性（阿贝西利和瑞波西利的常见不良反应）发生率不到20%，并且未报告3级或4级腹泻。这些研究结果提示，尽管跨试验比较具有挑战性并可能存在偏倚，但来罗西利可能在胃肠道和血液学毒性方面有总体优势[10]。LEONARDA-1研究中，来罗西利组因不良事件终止治疗的比例仅为0.7%，低于其他CDK4/6i相关研究既往报道的数据（2.5%-15.9%）[10-14]。
04
LEONARDA-1研究结果公布展示中国科研创新与国际影响力
《肿瘤瞭望》：LEONARDA-1研究结果的公布，让我们看到了新的CDK4/6抑制剂来罗西利针对中国患者的疗效，您认为它如何展示了中国科研人员在乳腺癌治疗领域的创新能力和国际影响力？
徐兵河院士：作为首个针对中国患者群体的新的CDK4/6抑制剂研究，LEONARDA-1研究不仅证实了来罗西利在中国患者中的疗效和安全性，还展示了我国学者在临床试验设计、数据分析和结果解读方面的卓越能力。2023年ASCO大会上，我们报道了LEONARDA-1研究的初步结果[15]。今年1月，随着该研究结果成功发表在国际著名期刊《自然-通讯》上，进一步展现了中国学者在乳腺癌治疗领域的科研创新能力和国际影响力，有望提升我国在乳腺癌治疗领域的国际话语权。来罗西利的优异表现不仅为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，也为全球乳腺癌治疗领域的发展贡献了中国智慧和中国方案。
来罗西利的研发和LEONARDA-1研究的成功，标志着中国在乳腺癌治疗领域的创新突破。随着更多临床数据的积累和应用的推广，来罗西利有望成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择，进一步延长患者的生存时间并提高患者的生活质量。
参考文献：
1、Bray，Freddie et al.“Global cancer statistics 2022:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.”CA:a cancer journal for clinicians vol.74，3(2024):229-263.doi:10.3322/caac.21834
2、Chang，Jenny et al.“Survival of patients with metastatic breast carcinoma:importance of prognostic markers of the primary tumor.”Cancer vol.97，3(2003):545-53.doi:10.1002/cncr.11083
3、Gonzalez-Angulo，Ana Maria et al.“Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer.”Advances in experimental medicine and biology vol.608(2007):1-22.doi:10.1007/978-0-387-74039-3_1
4、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230428-00188.
5、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2022版)[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1262-1287.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20221007-00680.
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7、Sammons，Sarah L et al.“HR+，HER2-Advanced Breast Cancer and CDK4/6 Inhibitors:Mode of Action，Clinical Activity，and Safety Profiles.”Current cancer drug targets vol.17，7(2017):637-649.doi:10.2174/1568009617666170330120452
8、Stice，J.P.et al.CDK4/6 therapeutic intervention and viable alternative to taxanes in CRPC.Mol.Cancer Res.15，660–669(2017).
9、Bulat，I.et al.Lerociclib(G1T38)，a continuously dosed oral CDK4/6 inhibitor，with fulvestrant in HR+/HER2-advanced breast cancer patients:Updated phase II results and dose selection.Ann.Oncol.31，S380–S380(2020).
10、Xu，Binghe et al.“Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.”Nature communications vol.16，1 716.16 Jan.2025，doi:10.1038/s41467-025-56096-2
11、Sledge，George W Jr et al.“MONARCH 2:Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.35，25(2017):2875-2884.doi:10.1200/JCO.2017.73.7585
12、Cristofanilli，Massimo et al.“Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive，HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy(PALOMA-3):final analysis of the multicentre，double-blind，phase 3 randomised controlled trial.”The Lancet.Oncology vol.17，4(2016):425-439.doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0
13、Slamon，Dennis J et al.“Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer:MONALEESA-3.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.36，24(2018):2465-2472.doi:10.1200/JCO.2018.78.9909
14、Xu，Binghe et al.“Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，phase 3 trial.”Nature medicine vol.27，11(2021):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9
15、https://dailynews.ascopubs.org/do/lerociclib-fulvestrant-may-reduce-risk-disease-progression-advanced-hr-positive-her2
徐兵河院士
中国工程院院士
中国医学科学院学部委员
北京协和医学院长聘教授
国家抗肿瘤新药临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长
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