靶向PD-1/L1的免疫检查点抑制剂（ICIs），已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而在临床实践中，绝大多数患者最终仍会对ICIs产生耐药，这是肿瘤生物学特性、肿瘤微环境（TME）动态变化及宿主相关因素（例如菌群失调和特定器官的微环境）共同驱动的结果，而导致耐药的核心原因是免疫抑制性TME的形成；当前应对ICIs耐药的治疗策略，如各种基于抗体的疗法（双特异性抗体、抗体偶联药物等）、靶向治疗、过继性细胞疗法、治疗性疫苗或肿瘤内免疫疗法，大多也以恢复有效的抗肿瘤免疫应答为目标。近期，德国肺癌研究中心Martin Reck教授、瑞士洛桑大学医院Solange Peters教授等知名专家就在Nature Reviews Clinical Oncology共同发表权威综述文章，系统性地总结ICIs耐药后晚期NSCLC的最新治疗进展，并为新兴的临床策略和未来的研究方向提供独到见解，本篇将是该综述精华内容编译的第一部分（共三篇）。
编者按：靶向PD-1/L1的免疫检查点抑制剂（ICIs），已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而在临床实践中，绝大多数患者最终仍会对ICIs产生耐药，这是肿瘤生物学特性、肿瘤微环境（TME）动态变化及宿主相关因素（例如菌群失调和特定器官的微环境）共同驱动的结果，而导致耐药的核心原因是免疫抑制性TME的形成；当前应对ICIs耐药的治疗策略，如各种基于抗体的疗法（双特异性抗体、抗体偶联药物等）、靶向治疗、过继性细胞疗法、治疗性疫苗或肿瘤内免疫疗法，大多也以恢复有效的抗肿瘤免疫应答为目标。近期，德国肺癌研究中心Martin Reck教授、瑞士洛桑大学医院Solange Peters教授等知名专家就在Nature Reviews Clinical Oncology共同发表权威综述文章，系统性地总结ICIs耐药后晚期NSCLC的最新治疗进展，并为新兴的临床策略和未来的研究方向提供独到见解，本篇将是该综述精华内容编译的第一部分（共三篇）。
Part 1
ICIs耐药机制
ICIs耐药是一个错综复杂、多重因素交织的过程，其核心在于肿瘤内在特征、外在影响以及TME内适应性变化三者之间的协同作用，它们可以序贯发生，也可以同时发生，并且常常形成互惠式的相互作用。构成这一复杂相互作用的关键因素，包括癌细胞本身（如表型和基因组特征）及其与周围TME的动态相互作用，还可能存在微生物组和器官特异性条件等因素的参与，它们各自的重要性尚无定论，因此暂将各种内外因素在耐药中的作用等同看待。
癌细胞介导的免疫抑制
肿瘤细胞通过其内在的生物学特性和治疗诱导的适应性机制，逃避免疫系统的识别并对ICIs产生耐药，但这些机制大多并非NSCLC独有，而是普遍存在于多种肿瘤类型中。例如，细胞可塑性是癌细胞动态改变自身表型以应对选择性压力的核心机制，较常见的是激活BCL2等抗凋亡信号通路，以抵抗T细胞毒性；表观遗传改变也在内在耐药中发挥关键作用，如免疫识别相关基因（包括B2M、TAP1和HLA-A/B）和关键免疫激活通路（如CXCL9、CXCL10）的表观遗传沉默，可削弱T细胞识别能力；IDO1、CD69和HLA-DQB1等免疫抑制通路的表观遗传激活，则可强化免疫排斥性TME。
免疫抑制性耐药机制一部分源于癌细胞的固有特性，另一部分则可能是在免疫选择压力下逐步形成的，如抗原呈递机制缺失通常由参与抗原处理机制的基因改变所致，较典型案例是编码β2微球蛋白的B2M基因突变，可影响癌细胞表面MHC-I类分子稳定性，使T细胞无法识别相应抗原；与此类似，癌细胞上皮-间质转化（EMT）也与获得性耐药相关，这能增强肿瘤侵袭性并塑造免疫抵抗表型。此外，关键信号通路的改变可通过调节癌细胞与免疫系统间的相互作用，进一步加剧耐药性。例如，PTEN失活和WNT/β-catenin信号通路的异常激活，会进一步破坏免疫细胞浸润和抗原呈递。这些由癌细胞介导的耐药机制，通过逐步改变肿瘤及整个TME的内在特性，共同削弱了ICIs激活并维持抗肿瘤免疫应答的能力。
肿瘤微环境、T细胞功能障碍与免疫逃逸
除了癌细胞内在机制，由TME调控的外在因素也在耐药中起关键作用。TME是一个复杂的生态系统，包含多种细胞类型，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）、各类免疫细胞和细胞外基质（ECM）组分，其中CAFs往往通过分泌生长因子和细胞因子来促进肿瘤生存和耐药，并兼具免疫调节作用，影响肿瘤细胞和浸润的免疫细胞。各类实体瘤常见免疫抑制性细胞浸润，其中一些能攻击癌细胞，而另一些则是由癌细胞募集来，支持肿瘤生长，例如呈免疫抑制表型的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs），中性粒细胞还可通过形成胞外诱捕网（NETs）阻碍T细胞浸润；此外，TME中增多的调节性T细胞（Treg），也能抑制效应T细胞功能并上调免疫检查点分子表达。ECM本身即是限制免疫细胞和药物进入肿瘤的物理屏障，如由ECM组成的致密促纤维增生性间质能阻碍T细胞聚集。而肿瘤内部的缺氧环境和异常血管系统，还会激活缺氧诱导因子（HIF1α），进一步强化免疫抑制状态，使TME对ICIs更具抵抗性，因此使肿瘤血管正常化，往往也具有正向免疫调节作用。
免疫检查点、基因组改变与T细胞耗竭
PD-1介导的T细胞抑制是ICIs耐药的常见机制，它会损害T细胞受体信号，降低其增殖和杀伤功能，而其相应主要配体PD-L1的表达，则受TME和基因改变共同调控。在EGFR突变和融合基因变异阳性NSCLC中，常因PD-L1低表达和淋巴细胞浸润稀少而形成“冷”肿瘤，导致ICIs耐药；同时激活的IL-6、TGFβ及VEGF等免疫抑制相关通路，会进一步加剧免疫抑制性，导致EGFR突变阳性NSCLC大多对免疫治疗应答不佳；但合并激活性KRAS突变与功能缺失性TP53共突变的EGFR突变阳性患者，可能对ICIs应答较好。反之，合并STK11/LKB1或KEAP1共突变则往往与耐药相关。此外，WNT/β-catenin信号通路激活、备选抑制性免疫检查点（如VISTA、LAG3、TIM3）上调或IFNγ信号功能受损，也是重要的ICIs耐药机制。
微生物组的影响
近年来，大量研究已明确揭示宿主微生物组在调节机体对ICIs的免疫应答中有关键作用，特别是肠道微生物组，特定菌群可以通过多种机制增强抗肿瘤免疫，例如益生菌中的Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属（Bifidobacterium bifidum）特定菌株，已被证明能够促进T细胞活化并改善ICIs的治疗效果；相反，菌群失调（dysbiosis）即微生物生态平衡的破坏，则会助长免疫抑制，加速肿瘤进展。合并用药是影响肠道微生物组的关键因素，有研究发现ICIs治疗期间使用抗生素会破坏肠道菌群，从而损害治疗效果；同样，抑制免疫的糖皮质激素使用也会导致菌群失调，但其影响主要取决于用药时机而非剂量：在ICIs治疗开始时使用与较差的预后相关，而在管理免疫相关不良事件时使用则影响较小。此外，长期使用质子泵抑制剂（PPIs）也被发现会降低微生物多样性，导致不良临床结局，这进一步强调了在ICIs治疗初期谨慎用药的重要性。
除肠道微生物组外，肺部微生物组也与ICI耐药性息息相关。与肠道相比，肺部微生物组的总生物量较低，但NSCLC患者的微生物组多样性会下降，进而促进慢性炎症和肿瘤进展。这种改变受吸烟和环境污染等因素影响；而肺部菌群失调尤其是结核分枝杆菌的存在，已被证明能激活致癌信号通路（如PI3K和ERK），从而驱动肿瘤增殖和免疫逃逸。目前已有多项临床研究，探索将微生物作为肺癌治疗的靶点是否可行，并继续阐明二者间的关系。
特定部位的特殊内在条件
不同解剖位置的转移病灶对ICIs的反应存在差异，这与它们各自独特的TME有关。例如，肝脏和骨骼转移瘤常与原发性耐药相关，而淋巴结转移瘤则更常出现获得性耐药，因为肝脏转移瘤的微环境通常缺乏免疫细胞浸润，且其中的巨噬细胞和Kupffer细胞可诱导抗原特异性T细胞的凋亡；而对造血功能有关键作用的骨骼微环境中，髓系祖细胞和Tregs则可促进免疫逃逸。此外，近年来有学者基于PET/CT评估炎症应答标志物，提出了描述癌症相关全身性炎症的“免疫负荷”概念[1]，认为初级和次级淋巴器官也积极参与支持ICIs原发性耐药。
图.各种内源性和外源性ICIs耐药机制的汇总
Part 2
耐药的临床模式
按机制划分ICIs耐药，通常可分为内源性/外源性或先天性/获得性。其中，内源性耐药指癌细胞固有的属性，如免疫原性低、抗原呈递缺陷等，使ICIs从一开始就无效；外源性耐药则由肿瘤外部因素引发，一般导致免疫抑制性TME。先天性耐药与内源性耐药同义，强调治疗前已存在的遗传障碍；获得性耐药则是在治疗过程中产生，源于肿瘤的适应性变化。值得注意的是，内源性和先天性耐药均为治疗前现象，而外源性和获得性机制则常在时间上重叠。
耐药定义长期缺乏统一标准，直至癌症免疫治疗学会（SITC）于2023年达成共识，将原发性耐药定义为患者最佳治疗反应为疾病进展（PD）或疾病稳定（SD），且持续时间<6个月（靶免/化免联合方案的耐药定义则有所不同），符合该定义的耐药在接受一线ICIs治疗的NSCLC患者中发生率约为5-25%[2];2021年时，ESMO专家小组曾将最初获得客观缓解或稳定疾病至少6个月后，出现的疾病进展定义为获得性耐药，但该定义目前仅限于临床研究使用[3]。关于原发性和继发性耐药应分别如何处理，目前尚无一致性共识。对继发性耐药患者，继续使用ICI并联合铂类化疗可能会改善预后，相比之下，原发性耐药患者的二线治疗选择有限，对疾病进展迅速的患者，抗血管生成疗法或抗体偶联药物（ADCs）可能有一定作用。
超进展、寡进展和假性进展是ICIs治疗中三种特殊且常见的临床现象，它们虽然均表现为影像学上的疾病进展，但其临床意义与处理方式各不相同，明确具体情况对于优化治疗策略至关重要。超进展是指开始ICIs治疗后肿瘤加速生长的现象，在不同癌症中发生率约为13%，但发生率因评估标准不一存在差异，且高达40%的研究队列因数据缺失而无法计算。超进展的风险因素包括高肿瘤负荷、低肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1低表达、肝转移、体能状态差以及MDM2或MDM4等基因扩增；一线选用ICI联合化疗方案，能显著降低超进展风险。
寡进展则指在多发性转移灶中，大部分病灶仍被控制，但仅有有限数量的转移部位出现进展。对于此类患者，推荐的策略是在继续全身治疗的同时，对进展部位进行局部治疗，通常采用立体定向放疗（SBRT）。II期CURB研究显示，加用SBRT可显著延长寡进展NSCLC患者的中位无进展生存期（mPFS，10个月vs.2.2个月，P=0.004）[4]。假性进展则只是一种影像学现象，指肿瘤直径增大或出现新病灶，但无相应症状恶化，大多是由免疫细胞浸润所致，不符合SITC关于原发性或继发性耐药的标准，属相对罕见的情况（发生率约为6%）；为与真正的进展区分，需在发现假性进展4-8周后进行随访影像学检查。
▌参考文献：
[1]Seban RD，AssiéJB，Giroux-Leprieur E，et al.Prognostic value of inflammatory response biomarkers using peripheral blood and[18F]-FDG PET/CT in advanced NSCLC patients treated with first-line chemo-or immunotherapy.Lung Cancer.2021;159:45-55.doi:10.1016/j.lungcan.2021.06.024
[2]Kluger H，Barrett JC，Gainor JF，et al.Society for Immunotherapy of Cancer(SITC)consensus definitions for resistance to combinations of immune checkpoint inhibitors.J Immunother Cancer.2023;11(3):e005921.doi:10.1136/jitc-2022-005921
[3]Schoenfeld AJ，Antonia SJ，Awad MM，et al.Clinical definition of acquired resistance to immunotherapy in patients with metastatic non-small-cell lung cancer.Ann Oncol.2021;32(12):1597-1607.doi:10.1016/j.annonc.2021.08.2151
[4]Tsai CJ，Yang JT，Shaverdian N，et al.Standard-of-care systemic therapy with or without stereotactic body radiotherapy in patients with oligoprogressive breast cancer or non-small-cell lung cancer(Consolidative Use of Radiotherapy to Block[CURB]oligoprogression):an open-label，randomised，controlled，phase 2 study.Lancet.2024;403(10422):171-182.doi:10.1016/S0140-6736(23)01857-3
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