编者按：在ESMO 2023公布的研究报告中，两项Ⅲ期试验的数据（KEYNOTE-756/CheckMate 7FL）显示，在早期激素受体（HR）阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入免疫治疗有获益。三阴性乳腺癌（TNBC）治疗领域免疫治疗的最新数据也进行了公布。

 

KEYNOTE-756研究旨在比较帕博利珠单抗/安慰剂+化疗新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗/安慰剂+ET辅助治疗高危、ER+/HER2-早期乳腺癌。研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组vs安慰剂联合化疗组的病理完全缓解率为24.3%vs 15.6%；治疗差异8.5%，95%CI：4.2～12.8；P=0.00005（LBA21）。在预先指定的亚组中，pCR获益总体上是一致的，包括肿瘤PD-L1状态（CPS≥1 vs＜1）、淋巴结受累（阳性vs阴性）和雌激素受体(ER)阳性(≥10%vs＜10%)。另一个主要终点无事件生存期（EFS）的结果尚不成熟。在新辅助阶段，帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）率为52.5%，安慰剂组TRAE率为46.4%。

 

△KEYNOTE-756研究（ESMO Congress 2023，LBA21）显示，在化疗中加入帕博利珠单抗与安慰剂相比，pCR有所改善。

 

“迄今为止，尚缺乏帕博利珠单抗对HR阳性乳腺癌有效的证据。然而，尽管有深刻的见解，pCR的改善并不显著，因为这些是早期的数据，虽然新辅助治疗中的pCR终点通常是总体结果的预测因子，但是我们还不知道这是否可以预测术后EFS的增强。”来自英国伦敦皇家马斯登NHS基金会和癌症研究所的Stephen Johnston教授在评论这些结果时警告说。“正如预期的那样，化疗的pCR率通常非常低，这代表了HR阳性乳腺癌的异质性，这种乳腺癌倾向于用激素和靶向治疗来治疗。”

 

在第二项试验CheckMate 7FL中，对ER阳性/HER2阴性的2级或3级乳腺癌女性，也有类似的pCR获益，CheckMate 7FL是第一项探索纳武利尤单抗（NIVO）+新辅助化疗（NACT）+辅助ET治疗高危、早期、ER+/HER2-乳腺癌的前瞻性Ⅲ期研究（LBA20）。根据ESMO 2023上的报告，新辅助纳武利尤单抗加化疗的pCR（ypT0/Tis ypN0）率与对照组相比显著提高（24.5%vs 13.8%；OR 2.05；95%CI：1.29～3.27；P=0.0021），并且纳武利尤单抗在PD-L1+患者中的获益更大（44.3%vs 20.2%；OR 3.11；95%CI：1.58～6.11）。在新辅助治疗阶段，3～4级TRAE发生率各组相似（35%vs 32%）。Johnston指出：“纳武利尤单抗目前尚未被批准用于乳腺癌。尽管基于该研究其前景看好，但CheckMate 7FL的结果显示，PD-L1阳性患者获益最多，但仅占521名患者的三分之一左右，因此在进入临床之前，需要进一步的研究来确认这种联合治疗的获益。”

 

△CheckMate 7FL研究中ITT人群和PD-L1 IC≥1%的pCR率

 

在TNBC中，基于KEYNOTE-522的阳性结果，帕博利珠单抗已经被批准用于新辅助治疗（N Engl J Med.2020;382:810-821）。在ESMO 2023大会上，报告了KEYNOTE-522（LBA18）的长期更新数据。中位随访63.1个月后，新辅助帕博利珠单抗加化疗再辅以帕博利珠单抗治疗结果显示，无论患者是否达到pCR，与单独新辅助化疗相比，EFS均得到改善（81.3%vs 72.3%；HR为0.63，95%CI：0.49～0.81）。两组均未达到中位EFS。帕博利珠单抗的EFS获益在预先指定的亚组（包括PD-L1表达和淋巴结状态）中是一致的。Johnston指出：“此次更新提供了5年随访数据，这是评估患者预后的关键里程碑，并显示帕博利珠单抗的EFS获益得以维持，尽管OS数据尚未获得。”

 

△KEYNOTE-522 EFS结果

 

在NeoTRIP研究（LBA19）中，280例TNBC患者报告了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的阴性数据。中位随访54个月后，新辅助阿替利珠单抗联合化疗的EFS率为70.6%，而单独新辅助化疗的EFS率为74.9%（HR 1.076；95%CI：0.670～1.731）。Johnston建议：“阿替利珠单抗与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的作用不同，因为它针对的是肿瘤细胞上的PD-L1，而不是T细胞上的PD-1，尽管亚组分析正在进行中，但这可能有助于解释这些统计阴性结果。”

 

△NeoTRIP研究中位随访54个月EFS

 

综上所述，这些发现巩固了免疫治疗在不同乳腺癌亚型中的作用，一些靶向PD-1而并非PD-L1的药物有更积极的趋势。Johnston总结道：“HR阳性乳腺癌的数据可能会潜在地改变临床实践，下一步将是确定哪些患者受益最大，因为免疫疗法有副作用，两项研究都报告了早期乳腺癌患者的死亡。如果实现了pCR，手术后是否需要免疫治疗还需要进一步的研究。”

 

参考文献

 

1、Schmid P，et al.Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC:Updated EFS results from the phase 3 KEYNOTE-522 study.ESMO Congress 2023，LBA18

 

2、Gianni L，et al.Event-free survival(EFS)analysis of neoadjuvant taxane/carboplatin with or without atezolizumab followed by an adjuvant anthracycline regimen in high-risk triple negative breast cancer(TNBC):NeoTRIP Michelangelo randomized study.ESMO Congress 2023，LBA19

 

3、Loi S，et al.A randomized，double-blind trial of nivolumab(NIVO)vs placebo(PBO)with neoadjuvant chemotherapy(NACT)followed by adjuvant endocrine therapy(ET)±NIVO in patients(pts)with high-risk，ER+HER2−primary breast cancer(BC).ESMO Congress 2023，LBA20

 

4、Cardoso F，et al.KEYNOTE-756:Phase 3 study of neoadjuvant pembrolizumab(pembro)or placebo(pbo)+chemotherapy(chemo)，followed by adjuvant pembro or pbo+endocrine therapy(ET)for early-stage high-risk ER+/HER2–breast cancer.ESMO Congress 2023，LBA21