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WCLC主席研讨会丨KEYNOTE-598遭遇滑铁卢,范云教授点评阴性结果的原因

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/2/5 11:49:48  浏览量:8913

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第21届世界肺癌大会PS01主席研讨会介绍了本届会议的7项最重磅的研究,

第21届世界肺癌大会PS01主席研讨会(Presidential Symposium)介绍了本届会议的7项最重磅的研究,肿瘤瞭望已报道了前4项研究(TALENT、ITACA、LCSM和CodeBreaK 100)结果,本文将介绍第5项研究KEYNOTE-598的结果。[1]

KEYNOTE-598:对于PD-L1阳性晚期NSCLC,相比PD-1单药治疗,双重PD-1和CTLA-4检查点阻断没有任何获益
 
悉尼大学Michael Boyer在主席研讨会上介绍了III期KEYNOTE-598的发现:PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的转移性非小细胞肺癌患者,在一线治疗中,伊匹木单抗联合帕博利珠单抗方案将导致更大的毒性,但没有增强疗效。事实上,免疫联合治疗的第一次中期分析结果是如此的不令人满意,以致于外部数据监测委员会建议停止使用伊匹木单抗。
 
这项研究结果将同时发表在《临床肿瘤学杂志》(JCO)。Michael Boyer指出:“因此,帕博利珠单抗单药治疗仍然是TPS≥50%且无敏感EGFR或ALK突变晚期NSCLC的标准一线治疗”。[2]
 
III期研究已经证明帕博利珠单抗单药一线治疗的总生存期(OS)明显优于含铂双药化疗。虽然中位OS从化疗的13.4个月改善到帕博利珠单抗治疗的26.3个月,但20%的帕博利珠单抗治疗患者在治疗6个月后死亡,仍有明显的改善空间。[2,3]
 
Boyer博士解释说,虽然靶向PD-1和CTLA-4的药物都被认为是免疫检查点抑制剂,但二者有不同作用靶点从而诱发不同的免疫效应。因此,人们尝试将这些药物联合起来,利用它们有不同的潜在协同作用机制,来改善患者的治疗效果,并取得了成功。CheckMate-227年结果显示,与化疗相比,一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗显著延长PD-L1表达≥1%非小细胞肺癌患者的OS。[4]尽管有这些结果,Boyer博士说:“到目前为止,还没有对比PD-1单药治疗和抗PD-1+抗CTLA-4双药治疗用于NSCLC一线治疗的效力足够的研究。”
 
KEYNOTE-598旨在解决IV期NSCLC的数据空白,特别是PD-L1 TPS≥50%的肿瘤。这项全球试验包括568名没有敏感EGFR突变或已知ALK变异的NSCLC患者,他们之前没有接受过全身治疗。根据ECOG PS评分(0 vs 1)、区域(东亚vs非东亚)和组织学(鳞状细胞癌vs非鳞状细胞癌)进行分层后,患者在双盲方式下随机分配至帕博利珠单抗+伊匹木单抗或帕博利珠单抗+安慰剂组,帕博利珠单抗用药方案为200mg q3w,35个周期;伊匹木单抗为 1 mg/kg q6w,18个周期。
 
KEYNOTE-598研究设计
 
疗效:联合治疗没有增加获益
 
第一次中期分析已经显示OS与无进展生存期(PFS)研究结果的无效性。此次报道的结果显示,20.6个月的中位随访后,帕博利珠单抗/伊匹木单抗组的中位OS达到21.4个月,而帕博利珠单抗/安慰剂组的中位OS为21.9个月(HR=1.08;95%CI:0.85-1.37;P=0.74)。两组限制平均生存时间(restricted mean survival time)的差异在最大观察时间为-0.56,在24个月为-0.52,均符合无效标准(最大观察时间≤0.2,24个月≤0.1);
 
KEYNOTE-598研究OS
 
亚组分析:没有一个亚组显示帕博利珠单抗/伊匹木单抗比对照组有生存获益;
 
其他疗效结果在两组之间几乎没有差异。研究组的盲法独立中心评审的中位PFS达到8.2个月,而对照组中位PFS达到8.4个月(HR=1.06;95%CI:0.86-1.30;P=0.72);
 
KEYNOTE-598研究PFS
 
两组客观缓解率(ORR)均为45.4%。对治疗有反应的患者中,研究组的中位缓解持续时间为16.1个月,对照组为17.3个月。
 
双免疫组的安全性更差
 
无论是任何级别AEs(76.2% vs 68.3%),还是3-5级AEs (35.1% vs 19.6%),AEs导致死亡(2.5% vs 0%)或者需要停止任何治疗(25.2% vs 10.7%),使用双免疫方案与单药组相比,治疗相关不良事件(AEs)发生频繁;
 
免疫介导的AEs和输注反应同样如此,无论是任何级别AEs (44.7% vs 32.4%)、3-5级AEs(20.2% vs 7.8%)、导致死亡的AEs(2.1% vs 0%)以及需要停止任何治疗的AEs (14.9% vs 5.3%),联合组的发生率更高。
 
KEYNOTE-598研究:常见不良反应

范云教授点评
 
 
中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)范云教授担任这项研究的点评专家,她在讨论中指出,KEYNOTE-598研究观察到的帕博利珠单抗/伊匹木单抗的OS和PFS数据,与CheckMate-227中PD-L1 TPS≥50%接受纳武利尤单抗/伊匹木单抗的结果相当。同样,在KEYNOTE-598和KEYNOTE-024试验中,帕博利珠单抗单药治疗的疗效相似。
 
“KEYNOTE-598研究中的所有疗效数据与其他研究的相关结果一致,”范云教授强调道。
 
为了解释KEYNOTE-598的阴性结果,范云教授提出双重免疫疗法可能对肿瘤PD-L1表达≥50%的患者无效,因为免疫检查点封锁的条件已经优化。“我们知道,CTLA-4阻断可以激活和增殖额外的T细胞克隆。然而,PD-L1≥50%人群在免疫微环境中存在高水平的预活化CD8+T细胞。因此,额外的CTLA-4阻断可能不会像预期的那样带来临床获益,”范云教授解释说。
 
范云教授指出:“其他研究数据提示,PD-L1 TPS<1%的患者和高肿瘤突变负荷(TMB)的患者似乎更能从双免疫检查点抑制剂治疗中获益。”尽管帕博利珠单抗/伊匹木单抗联合治疗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中失败,但其他免疫联合治疗在这一人群中可能仍有希望。这些组合疗法包括atezolizumab + tiragolumab和pembrolizumab + lenvatinib,目前正在II期和III期临床试验中进行评估。
 
参考文献
1.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al; KEYNOTE-024 Investigators. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
2.Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: first-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1142-S1215.
3.Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
4.Pembrolizumab Plus Ipilimumab vs Pembrolizumab Plus Placebo as 1L Therapy for Metastatic NSCLC of PD-L1 TPS ≥50%: KEYNOTE-598. Presented at: 2020 World Conference on Lung Cancer Singapore. January 28-31, 2021.PS01.09.

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

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